Secondo la mitologia, Astypalaia era la sorella di Europa e ha avuto due figli con Poseidone: Anceo ,il re di Samos e uno degli Argonauti, e Euripilo, il re di Kos. L’isola è stata abitata nel 2 ° millennio a.C da Kares, che la chiamarono Pyrra (il fuoco), perché il terreno era rosso. Più tardi, i Cretesi, i Minoici, si stabilirono qui. In epoca classica, c’erano molti tempii sull’isola e sembra essere abbastanza prospera, in quanto ci sono molte offerte alla dea Atena. Gli antichi greci la chiamavano “tavola degli Dei” in quanto era coperta di frutta e fiori.

I Romani invasero Astypalaia nel 2° secolo a.C, ma invece di utilizzare l’isola come un luogo per gli esuli, come nel caso di molte altre isole, hanno approfittato della sua posizione strategica e hanno fatto l΄isola, il porto per le loro navi. Questo fatto ha protetto l’isola dai pirati e in epoca bizantina ha mantenuto il suo vigore.

I Veneziani conquistarono l’Egeo nei primi anni del 13 ° secolo, e la difesa di Astypalaia ha cominciato a declinare. Infine, i turchi conquistarono l’isola nel 16 ° secolo e sono rimasti fino alla liberazione del 19 ° secolo. L’isola è stata nuovamente occupata dagli italiani durante la seconda guerra mondiale fino al 1948 che finalmente e΄ stata liberata.