Η Αστυπάλαια ήταν η αδελφή του Ευρώπα, και είχε δύο γιους με τον Ποσειδώνα: τον Ανκαιο, βασιλιά της Σάμου και έναν από τους Αργοναύτες, και τον Ευρυπυλεα, βασιλιά της Κω. Το νησί κατοικήθηκε για πρώτη φορά στην 2η χιλιετία π.Χ. από τον Κάρες, που το ονόμασαν Πύρρα (φωτιά), επειδή το έδαφος ήταν κόκκινο. Αργότερα, οι Κρήτες, οι Μινωίτες, εγκαταστάθηκαν εδώ. Στην κλασική εποχή, υπήρχαν πολλοί ναοί στο νησί και φαίνεται ότι ήταν ένα αρκετά ευήμερο νησί, δεδομένου ότι υπάρχουν πολλά αφιερώματα στην θεά Αθηνά. Οι αρχαίοι Έλληνες το ονόμασαν “τραπέζι των Θεών”, δεδομένου ότι καλύπτονταν με φρούτα και λουλούδια.
Οι Ρωμαίοι εισέβαλαν στην Αστυπάλαια το 2ο αιώνα π.Χ., αλλά αντί να χρησιμοποιούν το νησί ως τόπο για τους εξόριστους, όπως και στην περίπτωση πολλών άλλων νησιών, εκμεταλλεύτηκαν τη στρατηγική θέση του και το έκαναν λιμάνι για τα πλοία τους. Το γεγονός αυτό που προστάτευσε το νησί από τους πειρατές, και κατά τη διάρκεια της Βυζαντινής εποχής το νησί διατήρησε την ακμαιότητά του.
Οι Ενετοί κατέκτησαν το Αιγαίο στις αρχές του 13ου αιώνα, και η άμυνα της Αστυπάλαιας άρχισε να μειώνεται. Τέλος, η Τούρκοι κατέλαβαν το νησί τον 16ο αιώνα, και έμειναν στην Αστυπάλαια μέχρι την απελευθέρωση του 19ου αιώνα. Το νησί ήταν πάλι κατειλημμένο από τους Ιταλούς κατά τη διάρκεια του Β ‘Παγκοσμίου Πολέμου έως το 1948 που τελικά απελευθερώθηκε.